药物中元素杂质检测：ICP-AES 与 ICP-MS 方法开发及验证实践！

元素杂质作为药物中常见的无机杂质，虽无治疗作用，但其毒性积累可能引发健康风险，部分元素还会影响药品稳定性。国际人用药品注册技术协调会(ICH)发布的《Q3D 元素杂质指导原则》(Q3D (R2))为全球药物元素杂质控制提供了统一标准。其中，电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)和电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)因灵敏度高、可同时测定多元素等优势，成为各国药典推荐的主流检测方法。下面小编结合法规要求与实践经验，详解两种方法的开发要点与验证规范，为药物元素杂质控制提供参考。

一、ICP-AES 与 ICP-MS 技术特性解析

ICP-AES 和 ICP-MS 均以电感耦合等离子体为能量源，核心差异在于检测原理：

ICP-AES 通过测量等离子体中原子发射的特征光谱实现定性定量，适用于常量至微量元素分析，灵敏度可达 10⁻⁶水平;

ICP-MS 则将等离子体产生的离子引入质谱仪，依据质荷比检测，灵敏度更高(低至 10⁻⁹水平)，更适合痕量与超痕量元素分析。

两种方法的共同优势在于多元素同时分析能力和宽动态线性范围，但也存在干扰问题：ICP-AES 易受光谱重叠干扰，ICP-MS 则面临多原子离子、空间电荷效应等更复杂的干扰，需通过针对性校正确保结果准确性。

二、元素杂质检测方法开发关键步骤

1. 明确待测元素种类与限度

根据 ICH Q3D 指南，需结合药物的来源(原料药、辅料、生产设备、包装材料等)、给药途径和剂型特性确定待测元素：

有意添加元素：所有给药途径均需评估 1 类、2A 类、2B 类及 3 类元素;

非有意添加元素：口服给药关注 1 类和 2A 类;注射给药需额外关注 3 类中的 Li、Sb、Cu;吸入给药需覆盖全部 3 类元素。

限度设定以每日允许暴露量(PDE)为基准，ICH Q3D 提供了 24 种元素的 PDE 值及浓度限度计算方法，未涵盖元素可参考 EMEA、FDA 等官方指南(如 FDA 21 CFR 规定全静脉营养液中铝的限度)。

2. 前处理方法选择与优化

样品前处理需兼顾元素稳定性与基质干扰消除，常用方法包括：

直接溶解法：适用于水溶性样品(如无机盐类)，用 1%~10% 硝酸溶解;对不溶于水的样品，可采用 N,N – 二甲基甲酰胺等有机溶剂溶解，需配合膜去溶剂化装置减少仪器污染。

间接溶解法：针对难溶性制剂(片剂、胶囊等)，优先选择微波辅助密闭消解(减少挥发性元素损失)，常用硝酸或混合酸(如王水)，含二氧化硅等成分时可加入氢氟酸助溶。

注意事项：易挥发元素(如 Hg)需添加稳定剂(0.5%~5% 盐酸或 Au³⁺离子);消解后需赶酸以匹配标准溶液酸度，同时保护仪器。

在此过程中，恒谱生依托多谱分析技术与设备优势，可针对复杂基质样品提供定制化前处理方案，通过优化消解程序、选择适配试剂，有效降低元素损失与二次污染风险，同时结合自主研发的基质干扰消除技术，提升痕量元素检测的准确性。

3. 干扰识别与校正策略

光谱干扰：ICP-AES 通过选择无重叠的分析谱线(如每种元素测试 3 条谱线并验证);ICP-MS 采用碰撞池(He 气)或反应池(NH₃、O₂)消除多原子离子干扰，高分辨质谱可解决同位素重叠问题。

非光谱干扰：通过样品稀释降低基质效应;标准加入法或内标法(如 ICP-MS 选用 Sc、Rh、Ir 分别作为低、中、高质量数内标)校正信号抑制 / 增强。

三、方法验证的核心要求与合规性考量

方法验证需符合 ICH Q2 (R2) 及各国药典(USP、EP、《中国药典》)要求，关键指标包括专属性、线性与范围、准确度、精密度、检出限与定量限、耐用性等。

恒谱生在方法验证环节，可提供全指标合规验证服务，涵盖空白基质干扰试验、多浓度加标回收率测定、不同时间 / 人员 / 仪器的精密度验证等，同步输出符合 ICH 及各国药典要求的验证报告，助力企业快速完成方法合规落地。

四、实践难点

当前方法开发的主要挑战在于复杂基质样品的前处理(如含油脂、高分子辅料的制剂)和痕量元素的干扰消除。

通过科学的方法开发与严格的验证，ICP-AES 和 ICP-MS 可有效满足药物元素杂质的检测需求，为药品安全性与质量可控性提供可靠保障。