多肽药物研发进程、市场格局深度解析与未来展望！

在当前医药研发领域，小分子药物面临靶点挖掘难度攀升、耐药性问题凸显等挑战，大分子药物则受限于同质化竞争加剧、给药方式单一等瓶颈，而多肽药物凭借其独特的理化性质与药理优势，正逐步成为连接小分子与大分子药物的 “桥梁型” 治疗手段，在全球新药研发浪潮中占据愈发重要的地位。本文将从多肽药物的核心特性出发，系统梳理其合成技术演进、市场竞争格局与前沿研发方向，并展望行业未来发展趋势。

一、多肽药物的核心定义与差异化优势

多肽是由 2-50 个氨基酸通过肽键连接形成的生物活性分子，分子量通常介于 500-5000 Da 之间，恰好处于小分子药物(<500 Da)与蛋白质药物(>5000 Da)的 “中间地带”。这一特殊的分子量范围赋予了多肽药物双重优势：

生产层面：可通过化学合成实现精准制备，批次间质量稳定性高，且随着合成技术的成熟，规模化生产成本逐步降低，规避了蛋白质药物依赖生物表达系统可能面临的产物异质性问题;

药理层面：继承了蛋白质药物对靶点的高特异性结合能力，能精准作用于疾病相关通路，因此毒副作用显著低于传统小分子药物，在慢性病、肿瘤等需要长期用药的领域安全性优势尤为突出。

凭借上述特性，多肽药物在肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病(如糖尿病)、神经系统疾病等多个治疗领域展现出广阔应用前景，成为近年来药企布局的重点方向。

二、多肽药物合成技术的迭代与突破

多肽药物的研发进程与合成技术的革新深度绑定。自 1922 年胰岛素作为首个多肽药物应用于临床以来，合成技术已历经百年发展，从早期的天然提取逐步演进至如今的多技术融合阶段，为多肽药物的结构创新与产业化提供了核心支撑。

(一)生物合成技术：依托生物体系的高效制备路径

生物合成技术利用生物体的代谢机制或酶催化反应合成多肽，核心优势在于可定向表达复杂肽链，且生产成本相对可控。目前主流技术路径包括：

天然提取法：最早的多肽生产方式，如从动物胰腺中提取胰岛素，但受限于原料供应有限、活性组分含量低、杂质难以去除等问题，已逐步被其他技术替代;

酶解法：通过特定生物酶将大分子蛋白质降解为活性多肽，但其产物多为混合肽段，难以实现单一序列多肽的精准制备，主要用于食品级活性肽生产;

发酵法：利用微生物(如大肠杆菌、酵母菌)的代谢过程生产天然多肽，具有环境友好、产物易纯化等特点，但目前仅适用于少数结构简单的多肽，产业化应用范围较窄;

基因重组法：通过基因工程技术将编码目标多肽的基因导入表达载体，在宿主细胞内实现高效表达，尤其适用于化学合成难度大的长链多肽或含特殊修饰的多肽，是当前复杂多肽药物的主要生产方式之一。

(二)化学合成技术：主导精准合成的主流路径

化学合成技术通过人工控制氨基酸的连接顺序实现多肽制备，具有研发周期短、序列可控性高的优势，是当前创新多肽药物研发的核心技术支撑，主要分为：

液相合成法：1920 年由 Emily Fischer 提出，通过在溶液中逐步进行基团保护、活化、缩合反应合成多肽，但随着氨基酸残基数量增加，溶解难度与纯化成本呈指数级上升，仅适用于短链多肽(如 5 个氨基酸以内)的合成;

固相合成法：1963 年由 Merrifield 发明，通过将多肽 C 端首个氨基酸的羧基固定在固体聚合物载体上，重复 “脱保护 – 缩合 – 洗涤” 流程完成肽链组装。该技术大幅简化了纯化步骤，缩短了合成周期，可实现 20-50 个氨基酸残基的长链多肽合成，目前已成为多肽化学合成的主流方法。

在多肽药物的研发与生产全流程中，方法开发与验证是确保药物质量可控、符合法规要求的关键环节。例如，恒谱生针对多肽药物研发、生产及质量控制中的技术痛点，提供 “开发 + 验证” 全流程一站式服务 —— 依托 UPLC-MS/MS、制备色谱等高精度设备，结合自主研发的多柱筛选、梯度优化技术，可解决多肽药物因结构相似性高、基质干扰强导致的分离难、定性定量不准等问题;同时，其在方法验证中覆盖专属性、线性范围、LOD/LOQ、精密度等全维度指标，能确保多肽药物从研发到生产的质量合规性，助力企业突破技术瓶颈。

三、多肽药物全球市场格局与细分领域机遇

受益于合成技术的成熟与临床需求的释放，全球多肽药物市场规模持续扩容。据弗若斯特沙利文数据显示，预计到 2030 年，全球多肽药物市场规模将突破 2100 亿美元，其中中国市场占比约 15%，成为全球增长最快的区域市场之一。从治疗领域来看，糖尿病、肿瘤、罕见病是驱动市场增长的三大核心赛道。

(一)控糖 / 减肥领域：GLP-1 受体激动剂引领市场爆发

随着全球肥胖症与 2 型糖尿病发病率持续攀升，兼具降糖与减重功效的 GLP-1(胰高血糖素样肽 – 1)受体激动剂成为市场焦点。该类药物通过激活 GLP-1 受体，不仅能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，还可延缓胃排空、减少食欲，在临床试验中展现出优异的降糖效果与极低的低血糖风险。

全球市场：2021-2022 年，全球 GLP-1 受体激动剂市场年复合增长率达 41.5%，其中司美格鲁肽(诺和诺德)、度拉糖肽(礼来)两大品种占据 82% 的市场份额;截至 2023 年底，全球已有 10 款该类药物获批，其中利拉鲁肽、司美格鲁肽等 4 款药物拓展至减重适应证，进一步打开市场空间。

中国市场：目前国内获批的 8 款 GLP-1 受体激动剂中，超 90% 市场份额由进口药物占据，国产替代仍处于起步阶段。仅贝那鲁肽(仁会生物)获批减重适应证，司美格鲁肽的减重适应证上市申请正处于审批阶段，国产企业在长效制剂、口服剂型等领域的研发突破将成为打破进口垄断的关键。

(二)抗肿瘤领域：多肽药物的靶向治疗新突破

多肽药物在肿瘤治疗中主要通过调节激素水平、靶向递送细胞毒性药物等机制发挥作用，其中 LHRH(促黄体素释放激素)类似物、生长抑素类似物是临床应用最广泛的两类药物。

LHRH 类似物：作为最大的抗肿瘤多肽品类，主要包括瑞林类(戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林)与瑞克类药物，通过抑制垂体促黄体生成素分泌，降低性激素水平，用于前列腺癌、乳腺癌等激素敏感性肿瘤的治疗。2022 年，阿斯利康的戈舍瑞林全球销售额达 9.27 亿美元;值得关注的是，绿叶制药自主研发的注射用戈舍瑞林微球(百拓维)于 2023 年 6 月获批，成为全球首个长效戈舍瑞林微球制剂，显著延长给药间隔，提升患者依从性。

生长抑素类似物：以兰瑞肽(益普生)、奥曲肽(诺华)为代表，用于肢端肥大症、神经内分泌肿瘤的治疗。2018 年，诺华的镥氧奥曲肽获批上市，创新性将奥曲肽(靶向生长抑素受体)与放射性核素镥 – 177 结合，通过 β 射线精准杀伤肿瘤细胞，开启了多肽介导的放射性核素治疗新纪元。

(三)抗感染与罕见病领域：小众赛道的差异化机遇

抗感染领域：在细菌耐药性日益严峻的背景下，抗菌肽凭借杀菌快速、抗菌谱广、不易产生耐药性等优势，成为抗感染药物研发的新方向。目前全球已上市的抗菌肽包括万古霉素(糖肽类)、达托霉素(环脂肽类)等，其中达托霉素是治疗革兰氏阳性菌感染的一线药物;第二代糖肽类抗生素(达巴万星、奥利万星)因半衰期更长，可减少给药次数，进一步提升临床便利性。

罕见病领域：多肽药物在罕见病治疗中展现出独特价值。例如，梯瓦制药的格拉替雷曾是全球最大的多肽药物品种，用于多发性硬化症治疗，2016 年销售额达 42.23 亿美元，后因仿制药与新药冲击，2022 年销售额降至 6.91 亿美元;2023 年，阿卡迪亚的曲非奈肽获批用于雷特综合征(一种罕见神经发育障碍)，成为全球首个治疗该疾病的药物，填补了临床空白。

四、多肽药物前沿研发方向与技术挑战

当前多肽药物研发热度持续攀升，截至 2024 年 3 月，PubMed 收录的多肽药物相关论文已超 111 万篇，其中近 20 年论文占比达 70.82%，反映出领域内的创新活力。从研发方向来看，GLP-1 多靶点药物、多肽药物偶联物(PDC)、抗菌肽是三大核心热点。

(一)GLP-1 受体激动剂：从单靶点到多靶点协同

随着 GLP-1 市场竞争加剧，企业纷纷向多靶点药物研发转型，通过融合 GLP-1 与 GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)、GCG(胰高血糖素)等靶点，进一步提升降糖、减重效果，同时拓展至非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默病等新适应证。

全球进展：目前全球超 30 家企业布局 GLP-1/GIP、GLP-1/GCG 双靶点药物，部分品种已进入 III 期临床试验;诺和诺德于 2021 年启动司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默病的 III 期试验(EVOKETM、EVOKETM Plus)，预计 2025 年公布结果，若成功将打开神经退行性疾病治疗的新市场。

(二)多肽药物偶联物(PDC)：下一代靶向治疗新方向

PDC 由 “多肽靶向载体 – 可裂解连接子 – 细胞毒性药物” 三部分组成，通过多肽的靶向性将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，在提高药物疗效的同时降低对正常组织的损伤，被视为继抗体药物偶联物(ADC)之后的下一代靶向治疗技术。

全球进展：截至 2024 年 3 月，全球共有 28 款 PDC 药物处于临床阶段，以 Bicycle Therapeutics、诺华等企业为代表，研发方向集中在实体瘤治疗;其中部分 PDC 药物通过优化连接子设计，实现了药物在肿瘤微环境中的精准释放，初步临床试验显示出良好的安全性与抗肿瘤活性。

国内进展：盛诺基、同宜医药等企业已布局 PDC 领域，其中盛诺基与 Angiochem 合作开发的 SNG1005 可穿透血脑屏障，用于乳腺癌脑转移治疗，目前已在国内完成 III 期临床桥接试验。但 PDC 仍面临连接子稳定性、药物释放效率、免疫原性等挑战，需通过技术创新进一步优化。

(三)抗菌肽与罕见病多肽：小众领域的技术突破

抗菌肽：截至 2024 年 3 月，全球 21 款在研抗菌肽中，11 款处于 I 期临床，4 款进入 III 期临床。国内企业表现突出，正大天晴与普莱医药合作的 PL-5(非抗生素类抗菌药物)对耐药菌株效果显著且不诱导新耐药性，益承生物的伊匹乌肽(用于眼部炎症治疗)暂无同类竞品，两类药物均已进入 III 期临床，有望填补国内抗菌肽市场空白。

罕见病多肽：Zealand Pharma 的长效 GLP-2 类似物 Glepaglutide 已获孤儿药资格，用于短肠综合征治疗，目前已向美国 FDA 提交上市申请;韩美制药的 HM15912(用于罕见代谢疾病)处于 II 期临床。但罕见病药物研发存在投资回报低、患者招募难等问题，需政策支持(如孤儿药补贴、优先审评)推动领域发展。

五、多肽药物行业未来展望与发展建议

中国多肽药物产业正处于从 “仿创结合” 向 “自主创新” 转型的关键阶段。截至 2023 年底，国内已获批 37 款多肽新药，但国产新药仅 5 款，仿制药仍为市场主流;随着 “十四五” 医药工业发展规划将多肽药物列为重点领域，以及国家药监局《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则(试行)》的发布，行业发展环境持续优化，叠加国内庞大的患者基数与进口产能限制，多肽药物市场潜力将逐步释放。

为推动多肽药物产业高质量发展，建议从以下三方面发力：

技术研发层面：鼓励企业与高校、科研院所共建多肽技术平台，聚焦长效制剂、口服给药、多靶点药物等关键技术突破;地方政府可设立专项基金，支持多肽合成工艺优化、质量控制技术(如恒谱生的多肽方法开发与验证服务)的产业化应用，降低企业研发成本。

市场主体层面：将多肽产业链纳入国家重点扶持产业范畴，对创新多肽药物给予税收减免、研发补贴;支持国产企业通过技术引进、合作开发等方式突破专利壁垒，加快 GLP-1、PDC 等热门领域的国产替代进程。

行业规范层面：制定多肽药物绿色生产指南，推动合成过程中的环保技术创新;加强多肽药物知识产权保护，打击仿制药侵权行为，为创新企业营造公平竞争环境;同时完善多肽药物临床价值评估体系，引导企业聚焦未被满足的临床需求。

未来，随着合成技术的持续迭代、靶点挖掘的不断深入，多肽药物将在更多治疗领域实现突破，成为全球医药市场的重要增长极。国内企业需抓住技术变革机遇，通过创新研发与质量提升，逐步在全球多肽药物竞争中占据一席之地。